Fc功能-ADCC/ADCP/CDC的IgG类型选择

2023-11-06 14:41 严国樑
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IgG包括IgG1、IgG2、IgG3和IgG4,4个亚型。这四个亚型结构不同,是因为它们由不同的germ-line CH genes编码的。它们的不同之处在于铰链区的大小以及连接重链的链间二硫键的数目和排列方式。其中IgG1和IgG3介导的ADCC和CDC效应最强,但IgG1的结构最稳定,IgG2和IgG4介导的ADCC和CDC效应最弱。


ADCC是抗体依赖细胞介导的细胞毒性作用,IgG抗体分子结合目标效应细胞表面的抗原后,通过其Fc部分招来NK细胞,NK细胞再对肿瘤细胞或病菌细胞痛下杀手。

ADCP是抗体依赖细胞介导的吞噬作用,IgG抗体分子结合细胞表面的抗原后,通过其Fc部分把巨噬细胞招来,巨噬细胞再把肿瘤细胞或病菌细胞吞噬。

CDC是补体依赖细胞介导的细胞毒性作用,IgG抗体结合抗原后,每六个抗体分子在细胞表面形成雪花状的六聚体,启动补体级联反应,最终在细胞膜上打孔,引起细胞裂解。

1ADC中IgG的选择

由于IgG1在血清中最为丰富,稳定性强,与Fc受体具有很高的亲和力,可诱导:抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用(ADCC)、抗体依赖性细胞介导的吞噬作用(ADCP),以及补体依赖的细胞毒性作用(CDC)等强效应功能。而IgG2在体内很容易形成二聚体以及多聚集, ADC药物浓度会越来越低。IgG3很少用,其一个显著特征是其具有11个链间二硫键。非常不稳定,很容易被一些酶降解,所以其半衰期很短,大约一周左右,而其他三位兄弟三周,所以弃之不用。IgG4可诱导抗体依赖性细胞介导的吞噬作用(ADCP),但IgG4是一种异常动态的Fab臂交换抗体,导致靶向效果无效,疗效降低。因为在ADC药物中基本选择IgG1。

2靶向治疗中IgG的选择

靶向治疗直接作用于肿瘤细胞,Fc段可通过ADCP/ADCC/CDC效应杀死肿瘤细胞,因此应该选择ADCC和CDC效应强的IgG1抗体。如靶向药物--西妥昔单抗、曲妥珠单抗可以在行使阻断肿瘤生长信号,抑制血管的生成和激活免疫细胞等功能的同时,通过ADCC/ADCP/CDC作用杀伤消除肿瘤细胞,从而进一步增强抗肿瘤效应。

3免疫治疗中IgG的选择

免疫治疗的作用机理是通过阻断PD-1/PD-L1信号通路,增强免疫作用从而杀死肿瘤细胞。因而对PD-1而言,我们要避免其Fc片段引发的效应误杀了T细胞,因而其大量选择IgG4亚型或者通过突变的方式去除Fc段的响应(为了避免了IgG4亚类分子的“半分子交换”现象发生对PD-1进行了S288P改造,康方生物的派安普利单抗采用去除了Fc段的效应IgG1亚型)。当然也可以选择其他方案,但无论如何,PD-1肯定是会静默其Fc效应的。

从这个角度就不难理解, PD-L1设计之初是要加强其 Fc段的功能的,所以目前市面上的PD-L1抑制剂开始多以IgG1亚型为模板进行开发,但也有很多PD-L1,比如T药和I药却都去除了Fc端ADCC和ADCP作用,仅保留单纯的抗原结合能力,这应该是基于毒理方面的考虑,以免伤及表达PD-L1的正常细胞。

结论

我们可以看到,IgG的Fc段与其受体(FcγR)结合所产生的生物学功能:ADCC,ADCP,CDC是具有两面性的,用的好是蜜糖,用不好则是砒霜。因此在设计抗肿瘤抗体药物时,应充分考虑靶点的生物学特性、对应的表达细胞、以及抗体药物最终的药效机制。当靶细胞为肿瘤细胞时,通常需要Fc段介导的ADCC/ADCP/CDC功能,以清除消灭肿瘤细胞,此时IgG1类型为最佳首选。而当靶细胞为效应型免疫细胞需要避免Fc段介导的ADCC/ADCP/CDC功能,此时应首选IgG4类型。


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