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从癌细胞的角度看如何抑制免疫细胞的识别和杀伤

首先安利一部纪录片——央视的《手术两百年》,良心之作,完全不比BBCNHK之类的纪录片差,其中第七集讲到的就是众病之王——癌症,参考《众病之王——癌症传》。


与癌症的斗争从远古一直到现在,从最早的医学书籍上面明确写的癌症无药可救,到随着手术技术的发展,开始用手术来进行切除,但由于缺乏对于癌症机理的了解,陷入了“斩草除根”似的模式,尤其以乳腺癌为代表的“大切除术”,随后随着化疗和放疗(杀敌一千,自伤八百),大幅提高了癌症患者的生存期。尤其最近这几十年来,随着科技的大爆炸和指数级的发展,科学家对于癌症机理的理解越加深入,出现了各种对某类突变有针对性的靶向药物,但由于这些药物都是直接攻击肿瘤,而肿瘤存在强大的异质性、高突变,因而常常会产生让人无奈的耐药性,这其中肺癌的EGFR小分子抑制剂(一代、二代、三代、n代)就很有代表性。


现阶段肿瘤免疫火爆半边天,其中很大的原因的就是肿瘤免疫是激活自身的免疫系统来抑制肿瘤生长,而免疫系统能动态地、适应性地攻击肿瘤,从而改变了肿瘤治疗的格局,打开了通向把肿瘤变成慢性疾病的大门。


免疫系统的作用其实就是发现“非我”然后消灭它。“非我”有两大类,第一类是外来物质,第二类就是自我发生了基因突变,胚系基因发生变化,癌细胞就属于这类。那理论上免疫系统就可以铲除癌细胞,但实际情况却非如此。那这中间肯定是哪个地方出问题了,导致免疫细胞无法杀伤癌细胞。


前些天看到一篇17年发表在Cell上的综述Sharma, P., et al.(2017). "Primary, Adaptive, and Acquired Resistance to CancerImmunotherapy." Cell 168(4): 707-723,挺有意思,从肿瘤细胞的内外角度来分析哪些机制抑制了免疫细胞的识别和杀伤。



癌细胞内源性因素   

源于癌细胞之内的抗性产生因素主要包括以下4种:

    


1. 肿瘤新生抗原缺乏

部分癌细胞可能缺乏产生肿瘤抗原的突变,不会表达肿瘤抗原,使得T细胞无从识别。在肿瘤进展中,部分癌细胞可能发生一定的去分化,呈现出类似干细胞的特点,使得肿瘤抗原的表达减弱,甚至可能失去合成其所需的基因突变。


2. 抗原呈递机制缺陷

即便有肿瘤抗原,如果抗原呈递机制存在缺陷(如MHC表达的缺失),肿瘤抗原将无法被呈递至癌细胞表面,同样无法引起T细胞的反应。在一些病例中,患者T细胞的B2M蛋白表达会出现减弱乃至缺失,或者发生失能性突变。B2M是进行抗原呈递的MHC复合体的组分之一,为后者的正确折叠及细胞膜定位所必需。

    3. 阻止T细胞接近   


a. MAPK信号通路变异和/或PTEN基因缺失

致癌性的MAPK信号通路变异可激发VEGF和IL-8等蛋白的合成和分泌,具有抑制T细胞招募和活性的效果。能够调控PI3K信号活性的PTEN基因缺失可起到类似的效果。


b. WNT/β-catenin信号通路变异

如果由于β-catenin降解机制异常等原因导致癌细胞内β-catenin水平偏高,WNT/β-catenin信号通路就可能会处于持续性的活化状态,同样可阻止T细胞接近癌细胞。


4. 如果接近了,那就抑制T细胞功能   


a. IFNγ信号通路失活

T细胞本可以通过分泌IFNγ作用于癌细胞,以增强其肿瘤抗原的呈递,招募其他免疫细胞,并直接起到抑增殖、促凋亡的效果。不过,一旦癌细胞内自其表面的IFNγ受体下游的IFNγ信号通路组分发生变异,如JAK1激酶和STAT转录因子的失活性突变,便可使癌细胞得以逃避T细胞的影响。


b. 持续性的抑制性check point表达

比如一些癌细胞可持续性地表达免疫抑制性的PD-L1配体,从而阻断T细胞的抗肿瘤反应。尽管对抗PD-1/PD-L1疗法敏感性的影响尚有争议,持续性的PD-L1表达已被发现会对其他癌症免疫疗法的产生抑制效果。



癌细胞外源性因素   

癌细胞之外的抗性产生因素源自肿瘤微环境,主要包括以下3种:

    

1.免疫抑制细胞(具体可参看:肿瘤微环境中的免疫细胞及作用机理   


a. 调节性T细胞(Treg)

Treg细胞本是在机体正常的免疫忍耐机制中发挥着中心作用,防止免疫系统攻击正常组织。然而,Treg也会通过分泌IL-10、IL-35和TGF-β等细胞因子,抑制效应T细胞的抗肿瘤反应。在肿瘤微环境中就往往存在着Treg,可降低癌症免疫疗法的效果。


b. 髓源抑制细胞(MDSC)

研究显示,肿瘤微环境中的MDSC会降低癌症免疫疗法的疗效,而将PI3K激酶抑制或敲除则会逆转MDSC的免疫抑制性作用。


c. 肿瘤相关巨噬细胞(TAM)

临床研究显示,肿瘤微环境中的TAM往往与患者较差的预后相关。TAM可直接以其表面的PD-L1等机制抑制T细胞的抗肿瘤免疫应答。不过,人们可通过阻断TAM表面的巨噬细胞集落刺激生长因子受体CSF-1R,以增强癌症免疫疗法的疗效。


2. 抗肿瘤免疫信号引起的免疫抑制机制   

免疫应答是一个动态的过程。有时候,一些激发抗肿瘤免疫应答的信号也会引起免疫抑制机制。比如,T细胞的活化会上调免疫检验点CTLA-4的表达;效应T细胞分泌的抗肿瘤因子IFNγ会促进T细胞、巨噬细胞和癌细胞表达PD-L1。


同时在肿瘤微环境中,癌细胞和巨噬细胞等可表达或分泌一些免疫抑制性细胞因子,如可加强Treg活性的TGF-β、抑制T细胞增殖和细胞毒活性的腺苷、合成腺苷所需的酶CD73。


癌细胞可分泌CCL5、CCL7和CXCL8等趋化因子,结合于MDSC表面的趋化因子受体CCR1或CXCR2等;也可分泌CXCL12,结合于Treg表面的CXCR4,从而招募上述两种免疫抑制性细胞来到肿瘤微环境中,降低癌症免疫疗法的效果。


3.效应细胞表面表达的免疫抑制检查点   


比如一些T细胞表面会表达一些免疫抑制信号分子,如TIM-3, VISTA, LAG-3等,这些抑制分子与肿瘤表面的受体结合,可抑制T细胞活性。


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