创新工程抗体全景图谱

2019-10-17 17:20 严国樑

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首先祝大家中秋快乐，假期吃好喝好玩好！！

这几天看到一篇蛮有意思的综述，虽然是17年的，但里面的很多总结内容还是蛮有参考意义，可以让我们更好的从整体上看到现在生物制药的热点分布，而不是非常零散的听到耳朵都要起茧子的一些热词：如PD-1,CAR-T，ADC，双抗，纳米抗等等。

但文章太长了，而且数据太详尽，预计贴上来的话就着手机这个小屏幕，眼睛都要花了不说，其实看到哪也就忘到哪了，因而我自己就用简单的几幅图表来简单描述下，虽然内容无法与原文相比，但胜在好记，看着不头疼。感兴趣的朋友可以去下载此文献（免费的）。

文章太长，因而这次先解读前面的整体概况，下一篇再一个一个分门别类具体来介绍。

首先下面这张图构成了我们的基本盘，截止到17年5月，合计有864个项目进入临床（I-III期）和批准上市，构成见下：

其中有29%的项目与T细胞相关，组成基本涵盖了现在大火的肿瘤免疫的几个主要方向：CAR-T， Check Point和靶向CD3E重定向的双抗。

下面我们就分为抗体和细胞治疗两块来介绍

以下就是抗体项目的组成，与现在大家看到的情况也基本符合，ADC和双抗依旧很火，当然现在抗体片段一边由于纳米抗体的火爆应该多起来了。

截止17年5月合计有74个产品在欧美日上市，可以看到现在鼠源和嵌合抗体的比重在不断下降，后续上市的基本都是全人抗体了。23个全人抗体中有17个来自转基因鼠，6个来自噬菌体库。

其中这719个药物总共针对351项不同的疾病（如下图），其中肿瘤占了半壁江山（54%），自免疫疾病占了23%，其余的包括了心血管，新陈代谢，神经生物学，骨科与肌肉病症，血液病症以及感染类疾病占了23%，和我们现在看到的情况也基本符合。

这719个药物合计靶向328个靶点（如下图），222 (∼63%) are single-pass membrane bound proteins or cell-bound proteins(e.g., ERBB2, EGFR, ERBB3, MS4A1 [CD20]). Another 12 (∼3.4%) are G-coupled protein receptors(GPCRs; e.g., CCR4,CCR5, CXCR4 or other multi-pass (e.g. CD47,STEAP family members) cell surface targets. Additionally, 102 (∼29%) are soluble targets (e.g., TNF, IL6, VEGFA, and 15 (∼4.3%) are infectious disease targets (e.g., respiratory syncytial virus [RSV]-F protein, Bacillus anthracis protective antigen [PA] toxin component, influenza hemagglutinin 2 [HA2; stalk portion],human immunodeficiency virus [HIV] envelop protein gp120).

其中大家最关注的的针对肿瘤的细胞表面靶点主要可以分为2类：

第一类包含了约90种受体，比如 CD19, CD20, EPCAM, CEACAM5, CD20，也就是现在常见的靶向药物。这类药物的作用机制包括：ADCC，ADCP，CDC，ADC，抗体诱导凋亡，非凋亡型编码细胞死亡，双特异性重定向T和NK细胞等。

第2种类型是就是现在火爆半边天的免疫检查点靶点类，在这个类别里有大约20种左右的靶点，基本都是现在耳熟能详的。

至于这两类的区别基本可以概括为5个方面：

作用细胞不同，第一类基本靶向癌细胞，直接杀死癌细胞为主；第二类就是调动免疫细胞来杀伤，作用对象就是免疫细胞。

副作用不同：前者有点类似于化疗药物，只是由于是精准靶向，副作用小于化疗药物，但毕竟有可能正常细胞上于表达同样的靶点，这个时候就会误伤正常细胞而导致副作用。第二类由于是调动免疫细胞，和自免疫疾病的机理就比较类似了，因而副作用基本都是免疫类疾病，各种炎症。

起效速度不同：前者马上起效，后者需要激活免疫（如果是固有免疫数据比较快，如果是适应性免疫自然比较慢），而且有时候会出现由于免疫细胞浸润进入肿瘤组织而导致的用药后肿瘤组织反而变大的“假进展”。

长短效果不同：前者容易引起耐药，后者只要起效了会比较长期，这个从现在PD-1类药物上体现的就很明显。

精准程度不同：前者机理比较确定，靶向精准。后者大家对于其机理的理解还比较简单，其实就是有点不太清楚。后续随着对于肿瘤微环境的深刻理解，其精准度可能会大幅提供。

现在相信很多人都有感觉，好的靶点基本都是一窝蜂的上，由此导致同质化严重以及恶性竞争，其中如下图所示，总共有237个项目是靶向其中29个最常见的靶点。剩余的299个靶点合计占有482个项目。

而且这29个靶点中也分为三六九等，比如双抗中有有26个是靶向CD3E的T细胞重定向双特异性抗体。除CD3E外，针对癌症相关靶点最主要集中在ERBB2 (HER2), EGFR, MS4A1 (CD20), CD22, PDCD1 (PD-1), MSLN, 和 ERBB3 (Her3）。针对自免疫疾病，就有14项项目是靶向IL17A的。

针对细胞治疗产品（这个领域发展太快，尤其是去年和前年井喷式发展，17年5月统计的和现在的偏差已经很大了，仅可以稍微做个参考），细胞疗法以CAR-T和TCR-T为主，关于CAR-T、TCR-T和其它疗法的介绍可以参看我司前面的推文（滑到本文最后点击链接即可），这里就不再重复介绍类。

截止17年5月，现在有145种不同CAR结构的产品处于临床试验阶段，就像之前所指出的那样，所有这些备案品种都在临床试验一期和二期阶段（当然现在已经有2款上市类，数量也远远超过了145项），几乎一半（145种中的72种）CAR产品来自中国，67种来自美国，6种来自欧洲。CAR系列产品用来对付38种不同目标，37种是癌细胞表面蛋白质，还有一种是WT1。其中53项（37%）临床阶段CAR靶向CD19。接下来大多数靶向的抗原是GD2（8项），MSLN (mesothelin)
(8项), ERBB2 (HER2，7项)
以及 CD22 (7项), 以及GPC3 (glypican-3，6项)
和 TNFRSF8 (CD30)
(6项).现在大多数临床阶段的CAR-T细胞都是针对αβ T细胞。但是也有一些其他类型的范例，其中有早期异体CAR-T细胞类型，自体同源 CAR γδ T细胞，既有自体同源又有异体的CAR-NK细胞，CAR-NKT细胞，还有从TCR中得到的CAR产品（见下图）。