LAK, CIK, DC-CIK, TIL, TCR-T, CAR-T......更新换代、进无止境

2019-08-29 13:59 严国樑

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冷冻肿瘤免疫疗法为癌症治疗开启了一个新的纪元，作为其中两大支柱之一的“过继性免疫疗法（ACT）”当然也红的发紫，尤其是以CAR-T，TCR-T为代表，当然TIL也随着这股春风又开始红火起来了。关于CAR-T, TCR-T， TIL介绍的微信文章汗牛充栋，反正车轱辘话反复的说。

我本身由于专业背景不强，所以在刚开始接触CAR-T之类的时候常常会被一些问题给困扰住，然而正如上面说的，很多文章都是车轱辘话，看了再多还是那点东西反复不停的说，后来自己慢慢看免疫学相关的教科书才开始有些理解。所以这次就把原先碰到的6个问题抛出来，来简单介绍下“过继性免疫疗法”。

1. 免疫细胞疗法包括哪些，LAK, CIK之类的是什么？

2. CAR-T几代几代是什么意思？

3. 通用CAR-T是什么原理？

4. 为什么一说CAR-T大家的反应就是血液瘤，尤其是CD19?

5. TCR-T和CAR-T,TIL的区别是什么，各自优劣势如何？

6. 为什么都说TCR-T在实体瘤表现会较CAR-T更好？

这次由于篇幅原因，当然也有点懒的成分，我们先来看前面2个，其余的后面几篇再来介绍。

1. 细胞免疫疗法包括哪些，LAK, CIK之类的到底是什么？

“细胞免疫疗法”尤其是“过继性免疫疗法”这词听的其实挺唬人，其实归根到底就是基于免疫系统中的杀伤细胞由于数量不足或能力不足导致无法杀伤肿瘤细胞的推论，进而通过1.扩充兵力；2.增强能力来达到最终的攻克肿瘤的目标。

在早期对于癌症免疫原理了解没有那么深入的情况下，“扩充兵力”自然是大家最容易想到也最容易办到的事情，而其中的“兵”就是一些杀伤性细胞，也就是大家常常接触到的CD8+ T细胞，CD56+ NK细胞之类的，因而早期的主要的疗法肿瘤特异性很差，随后慢慢的开始增强特异性，一直到现在利用基因编辑手段达到比较好的肿瘤特异性，当然进无止境，在这条路上面肯定会越走越极致的:

a.LAK（Lymphokine-activated Killer Cell）——淋巴因子激活的杀伤细胞

这个就很容易理解了，就是用大剂量IL-2去刺激NK和T细胞增殖然后回输。

b.CIK（Cytokine-induced Killer）——因子诱导的杀伤细胞

相对于上面的LAK细胞不管三七二十一都扩增激活了再说，CIK进了一步，其有选择性的刺激一类叫NKT细胞的增殖（关于NKT细胞的介绍可以看：一文解读T细胞家族）；

c.DC-CIK

这个想必所有人都听过了，百度经此一役之后直到现在还是人人喊打的状态。这个其实就是在上面的CIK里面增加了DC细胞（关于DC细胞的介绍可以看：一文解读DC：最佳的抗原递呈细胞），通过DC抗原提呈来增加CIK细胞的肿瘤特异性杀伤，但理想丰满，现实骨感，从原理上来看应该走得通，但奈何临床疗效不佳，只能作为辅助治疗。关于为什么DC-CIK一到临床就不佳，我也不是很了解，若有这方面的大牛望不吝赐教。

d.TIL（Tumor Infiltrating Lymphocyte）——肿瘤浸润淋巴细胞

选择TIL其实很容易理解，大家都知道，实体瘤有两个很明显的特点：浸润问题和肿瘤微环境的抑制问题（肿瘤微环境中的免疫细胞及作用机理）。TIL的初衷其实就是围绕着这两个：TIL本身就是肿瘤浸润的，自然就不存在浸润问题，而且相对于LAK和CIK更具有对肿瘤的天然识别。但为什么TIL没有能够最终杀伤肿瘤呢？又回归到能力和数量问题了。前者诞生了现在最火的Check point药物了，当然刚有文献说是招募了外周中的T细胞。后者就是TIL增殖回输了。但TIL也有明显的劣势，首先提过TIL的都知道，其分离扩增很难，很多患者中数量太少或根本提不出来；其次就是就是多数回输的TIL 细胞功能受损，在体内往往不能有效识别肿瘤细胞; 最后肿瘤中强大的免疫抑制微环境会降低回输细胞的杀伤能力。这些问题限制了TIL的广泛应用，仅对如恶性黑色素瘤和肾细胞癌的少数肿瘤有一定疗效，对大多数肿瘤疗效欠佳。

下面就是e. CAR-T和f. TCR-T了，关于这两个基本介绍就不说了，实在是这方面的太多了，大家耳朵也快起茧子了。

2. CAR-T几代几代是什么意思？

最早的CART设想其实是在增强肿瘤特异性的前提下绕开MHC限制性，因而科研人员首先是需要找到一个合适的TAA（Tumor Associated Antigen，即肿瘤相关抗原），然后给Ｔ细胞装上一个与这个抗原相对应的scFv（single chain Variable fragment，即单链抗体），严格的说只是抗体的一个片段，这样就没有MHC分子什么事情了，这就是CAR-Ｔ的雏形。

但这样形成的CART因为缺乏共刺激信号，Ｔ细胞往往会未老先衰，起不到抗肿瘤的作用。因而第二代CART的理念就是找到一个效果特别好的TAA，然后加上共刺激信号（CD28, 4-1BB）。这就是第二代CAR-Ｔ产品的两种主流设计，在共刺激结构域，一种用CD28，一种用4-1BB。这中间最有代表性的就是Juno以CD19为靶点，用4-1BB做共刺激结构域和Kite以CD19为靶点，用CD28做共刺激结构域的第二代CAR-Ｔ。这两个共刺激信号一个持久，一个强烈，各有千秋。

下一步理所当然的设想就是既然CD28共刺激信号强烈但不持久，4-1BB持久但不强烈，那是否可以将两者结合到一起，从而取长补短使得刺激信号即强烈又持久呢？这就出现了第三代CART。

现在，已经有第四代CAR-T，就是在第三代的基础上再加点什么，比如说前段时间分享的一篇很有意思的文章：

主要是在以往的CAR-T基础之上将IL-17以及CCL19添加进去改造而成。IL-17和CCL19能够将外围的T细胞和DC细胞有效地招募过来，以便维持T细胞集中的区域（T cell zone）。因此，研究者们将IL-17和CCL19也装到CAR-T细胞之中希望能够治疗肿瘤的同时招募更多的T细胞以及DC细胞来肿瘤组织中一起杀伤肿瘤。

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