单抗，ADC，双抗，纳米抗，CAR-T，TCR-T, TIL......一波一波的热潮

2019-08-29 13:52 严国樑

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从15年进入生物制药行业，算下来马上差不多4年了。也算是刚好赶上了肿瘤免疫大方光彩的时候，想当初大四要找工作的时候，硬生生的把简历里面专业中的生物两字给去掉了，从生物功能材料写成了功能高分子材料，后来读研期间虽然也算做生物基材料的，但专业已经归入到了高分子材料中。

在这四年中，由于我们销售的产品问题（PBMC为主的血液免疫学细胞），接触到的更多的是以生物药为主的IO这块，其它的接触的相对比较少点。最深的感受就是热点一波一波：

从单靶点抗体（从VEGF，EGFR，HER2等的抗肿瘤单抗到Check Point相关的单抗，如PD-1, TIM3, LAG3, TIGIT等，到延伸至免疫系统中的其它细胞，如DC，NK，Macrophage上的靶点），到现在开口闭口必然会谈到的ADC，双抗（甚至三抗之类的），纳米抗，CART, TCRT, TIL等等。

从最早听的比较多的Biosimilar到Me Better，一直到现在的Best in class。

从单药治疗到现在越来越多，越来越复杂的各类联合疗法。

从原先盯着哪个药物马上专利要过了，到4+7之后，开始越来越多的企业布局创新药或国外也还在一二期临床的靶点。相信所谓的“国人无靶”的时代应该很快就会成为过去。

前段时间看《癌症传—重病之王》这本书的纪录片，实在难以想象，上世纪前期甚至到七八十年代癌症治疗竟然如此原始，在放疗和化疗中经历了剂量越大越好，针对手术（尤其是乳腺癌），切除的越多越好的误区，不得不感慨技术的进步尤其是基础理论的快速迭代，在跨过了节点之后甚至是指数级增长的，基于最新研究理论的新的治疗手段层出不穷，肿瘤免疫当然是其中最出彩的一个了。

按照陈列平教授的相关发表论文，肿瘤免疫意味着增强化或正常化肿瘤患者的抗肿瘤免疫应答，从而起到治疗效果。

增强化免疫应答

第一种“被动型”——直接作用于肿瘤细胞。这一类别包括抗体靶向治疗（靶向特定肿瘤靶点的同时，其Fc段可引发ADCC, ADCP, CDC等效应促进肿瘤细胞凋亡）及其衍生物（如ADC），以及基因工程T细胞（TCR-T,CAR-T）。被动性免疫疗法利用现代技术的力量，将免疫系统提高到更高的水平，有时甚至达到非同寻常的水平。

第二种“主动型”——直接作用于免疫系统。按照增强策略的不同又可以分为：（１）增强抗原的摄取、加工和通过ＡＰＣ向Ｔ细胞的呈递，例如抗原／佐剂疫苗和树突状细胞疫苗———这也涵盖了能够加强APC活性的细胞因子或制剂，例如Ｉ型干扰素（IFNs）、Toll样受体（TLR）激动剂和STING激动剂；（２）增强初始Ｔ细胞的活化和扩增：例如DC疫苗和Anti-CTLA4；（３）增强免疫反应的效应阶段：例如把体外刺激和扩增的TIL回输至癌症患者的过继性细胞疗法。

正常化免疫应答

一类是对免疫系统有抑制作用的“刹车靶点”，包括已经有药物获批上市的PD-1、PD-L1，以及一些正在开展临床试验的LAG-3、TIM-3、BTLA等较新靶点。针对这类靶点的抑制剂可以恢复T细胞对肿瘤细胞的识别，让T细胞重归杀伤癌细胞的第一战场。

另一类则是对免疫系统有增强作用的“油门”靶点，代表性的有4-1BB、OX40、CD27、 GITR、CD40等。针对这类靶点的激动剂，可以促使T细胞的增殖和活化，具有更强的肿瘤细胞杀伤作用。可以理解为“踩油门，让车子跑得更快”的机制。这类靶点中，4-1BB算是药界研究较多的一个。

以上的正常化人体免疫应答中基本都是围绕着T细胞开展，我们知道先天免疫中的NK， Macrophage也可以起到杀伤效果，针对NK和Macrophage上的靶点应该也可以归属于正常化免疫应答吧。比如现在研究比较火热的CD47，KIR之类的。

在此之外，现在随着双(多)靶点抗体的兴起，有些药物应该不单纯的归类于某一类。比如下面的这个双抗4-1BB联合PD-L1的双抗，HSA维持半衰期，消除Fc段效应，典型的即松刹车，又加油门，两头并进设计。