一文解读T细胞家族

2019-07-05 15:15 严国樑

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T细胞是极为重要的免疫细胞，其功能复杂而多样,调控非常精细、及时又准确，但至今尚有许多方面还不了解。

关于T细胞的激活具体可参看：一文解读T细胞激活机制及CART基于此的演变历程，简单说就是由TCR识别APC细胞递呈的抗原，共受体CD4或CD8稳定和加强这种结合，随后CD3将信号传递入胞内，于此同时共刺激信号(如B7:CD28和4-1BB:4-1BBL)进行信号放大从而激活辅助或杀伤毒性T细胞。

本文主要简介T细胞的类别，据细胞膜表面标志和功能的不同,可将T细胞大致分为传统T细胞（辅助性T细胞、细胞毒性T细胞、免疫调节T细胞、记忆性T细胞）和非传统T细胞（δγ T细胞和NKT细胞）。

传统T细胞（绝大部分的αβ T）

辅助T细胞(helper T lymphocytes,Th)

Th（CD4+）是免疫应答的主要反应细胞，可辅助B和T细胞的增殖并分化为效应细胞，根据其功能的不同及分泌淋巴因子种类的差异主要包含Th0、Th1（抵抗病毒和细菌）、Th2（抵抗寄生虫和粘膜感染）、Th17（抵抗真菌感染）等亚群。

Th0是尚未完全分化成熟的Th亚群，经T细胞依赖性抗原的刺激和适当的抗原呈递细胞的作用后，可分化成下面的亚型。

Th1型T细胞主要分泌的细胞因子包括IL-2、IFN-γ和TNF。IFN-γ是一种可以致敏巨噬细胞、并在可以类别转换时影响 B 细胞分泌 IgG3 抗体的细胞因子，而 IgG3 对于调理病毒和细菌及固定补体分泌极为有益。TNF可以激活致敏巨噬细胞和自然杀伤细胞，IL-2 则是刺激 CTL 和 NK 细胞增生的细胞因子。所以Th1型细胞因子因其可以引导先天免疫系统和获得性免疫系统产生对抗病毒和细菌特别有效的细胞和抗体，故可以作为血液和组织中抵抗病毒和细菌感染一组完美的成分。

Th2 型细胞因子主要为IL-4, IL-5和IL13。其中IL-4 是 B 细胞生长因子，同样也可影响 B 细胞的抗体类别转换，从而诱导其分泌 IgE 抗体。IL-5 可以促进 B 细胞分泌 IgA 抗体。而IL-13可以促进肠道粘液的产生。所以 Th2 型细胞因子可作为一种许可证，在机体需要它们是可以促使产生大量的抗体抵抗寄生虫（所产生的抗体为IgE）或黏膜感染（所产生的抗体为IgA）。

对于Th17的研究没有像Th1和Th2这么深入，不过有证据表明其主要出现在真菌感染中。在TGF-β和IL-6的作用下分化成Th17，分泌IL-17和IL-21, 其中IL-21会正向促进Th17的产生，IL-17会大量招募中性粒细胞。

细胞毒性T细胞（Cytolytic or Cytoxic T cell，CTLs)

CTL（CD8+）可杀伤和溶解感染病毒的细胞及异源性组织移植的细胞等,是病毒感染、急性移植排异过程中的主要效应细胞。CTL细胞的免疫作用有如下特点：

①需要抗原致敏，经过1周左右的致敏后，对同一抗原可以产生特异的细胞免疫反应;

②CTL细胞的免疫作用必须通过双识别,首先识别靶细胞上已被CTL细胞致敏的特异性抗原，其次是识别靶细胞上的组织相容性抗原（MHC/HLA)，也就是靶细胞须和T细胞有相同的MHC，CTL细胞才能产生特异的细胞免疫反应，因此CTL细胞的免疫反应是受MHC限制的（CAR-T的初衷就是为了规避MHC限制）;

③T细胞可通过分泌IL-2，IFN-γ和TNF-β等细胞因子在清除非自身抗原的免疫杀伤中发挥重要的作用。

免疫调节T细胞（Regulatory T cells,Treg cells)

关于Treg的分类太多太杂，这里主要谈外周系统中的iTreg（inducible regulatory T Cells）。从它的名字中可以看到两点：

inducible：naive helper T正常可以分化成Th1，Th2和Th17，但在大量TGFβ存在的环境下容易诱导（inducible）成Treg。

regulatory：不像常见的CD4+ 辅助T细胞分泌的细胞因子如TNF和IFN-γ，iTreg分泌可抑制免疫反应的IL-10和TGFβ。

Treg细胞的正常功能是阻断T细胞介导的免疫效应和抑制自身反应性T细胞的作用,对免疫耐受的建立、防止自身免疫性疾病的发生有重要作用。例如细胞的F0XP3基因一旦因发生突变而不能发挥其应有的功能,胎儿就会罹患自身免疫性疾病。

现在研究比较多的就是Treg对于免疫反应的抑制作用。可以说其对T细胞的免疫反应的影响是全方位的，从抗原提呈细胞（通过下调APC细胞的功能），抑制共刺激信号（比如IL10可竞争APC细胞上的共刺激分子来抑制效应T细胞）到直接抑制T细胞增殖（通过CTLA-4、TGF-β及GITR等直接与靶细胞上的相应受体结合,并抑制靶细胞上IL-2Rα链的表达,降低靶细胞对IL-2的反应性）

记忆性T细胞（Memory T cells，Tm)

记忆性T细胞有长期记忆微生物感染等特异性抗原刺激的功能，即使在数年后再次接触到该微生物感染等特异性抗原的刺激,也会产生快速特异性反应，繁殖出大量有免疫效应的T细胞，清除该微生物感染等特异性抗原对机体的危害，是防控疾病的重要免疫细胞。记忆性T细胞可为CD4+或CD8+，其细胞膜表面的特殊标志是CD45RO蛋白。

非传统T细胞

δγ T细胞

δγ T细胞不表达CD4或CD8,故又名为双阴性T细胞或CD3+CD4-CD8-/TCR型，在T细胞中含量大约在5%左右。δγ型T细胞主要存在于皮下及呼吸道。胃肠道和泌尿生殖道等直接暴露于外环境的器官和组织,可能在抵抗直接接触的外环境因素的损伤方面发挥特殊的防御功能。

与αβ T细胞相反，γδT细胞不受MHC识别抗原限制，可以通过TCRγδ二聚体直接识别其配体，如应激抗原、磷酸化抗原，以及热休克蛋白等同源分子，还可以直接识别完整的未被提呈细胞加工的多肽。这使得它们成为开发通用CAR-T细胞的一个很好的候选者。δγ T细胞现在在CART的研究中比较火。

NKT细胞(natural killer T cells)

NKT细胞是免疫细胞中一个具有特定标志的T细胞亚群，它不同于经典的T、B 淋巴细胞以及NK 细胞，在鼠和人类中具有高度的保守性。NKT细胞表面既表达T 细胞表面标志，如CD3、TCRαβ , 又表达NK 细胞的表面标志，如NK1.1、CD16、CD56 等，其在PBMC中的含量大约在1%左右，NKT可以识别经由CD1d分子提呈的糖脂类抗原，活化后迅速产生大量的Th1和Th2型细胞因子，直接或间接参与机体免疫应答，但其功能发挥更倾向于天然免疫。

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