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人HLA(MHC)分型类别及分型方法介绍

主要组织相容性复合体(major histocompatibility complex,MHC)是指染色体上一组决定移植组织是否相容、与免疫应答密切相关、紧密连锁的基因群。主要组织相容性抗原是引起器官移植排斥的主要抗原。


不同的脊椎动物有不同的MHC。小鼠的MHC称为H-2复合体,在第17号染色体上。人的MHC称为人类白细胞抗原(human leukocyte antigen,HLA)基因复合体,位于人第6号染色体短臂,经典HLA区域全长约3600kb,共有224个基因座位,128个为功能性基因,96个为假基因。2003年完成了整个第6号染色体短臂的序列分析后提出了扩展的主要组织相容性复合体(xMHC)的新概念。


HLA复合体是迄今为止所知人类多态性最丰富的遗传系统。截止12年10月,HLA等位基因已达8712个,其中以经典HLA-I和II为主,如下图所示


经典HLA所在区域具有以下特点:①是免疫功能相关基因最集中、最多的一个区域,218基因中40%基因产物均具有免疫功能i②是基因密度最高的一个区域,平均每16kb就有一个基因;③是多态性最丰富的一个区域;④是与疾病关联最为密切的一个区域。根据各基因及其编码产物的分布和功能不同,经典HLA复合体为分三类:I类基因、II类基因和III类基因(如下图)。



经典HLA I类基因(简称HLA I类基因),包括A、B、C三个基因座位,编码产物分别为HLA-A、HLA-B、HLA-C分子的α链(即重链)。HLA I类分子在绝大部分有核细胞表面表达,但表达水平有所不同。肿瘤细胞表面的HLA I类表达下调或缺失,因此肿瘤细胞可逃避免疫监视。


经典HLA II类基因(简称HLA II类基因),包括DR、DQ、DP三个区域,每个区域又包含若干个A和B基因,分别编码HLA II类分子(HLA-DR、HLA-DQ、HLA-DP)的α链和β链。HLA II类分子主要表达在抗原提呈细胞(树突状细胞、B细胞、巨噬细胞)表面(看参考抗原介绍--从六个方面完整阐述抗原)。


HLA复合体的三个遗传特性是高度多态性、共显性表达、单体型遗传和连锁不平衡。HLA属人类多态性最为丰富的基因系统,揭示了人群中两个无亲缘关系个体间HLA等位基因相同的概率非常低。因为对每一个个体,任何一个HLA座位只能有2个等位基因,分别来自父母亲.这些等位基因均能得到充分的表达,称为共显性(co-dominance)。由于人类是随机婚配的杂合群体,因而获取这两个基因应该是随机的,如HLA-B为例,意味着从2798个等位基因中任取两个,两个个体得到完全相同B座位等位基因的概率自然很小。如果再算上其他,两个无亲缘关系个体全部HLA等位基因相同的概率几乎为零。


HLA系统的多态性与TCR/BCR库的多样性不同,其表现在种群内的不同个体之间,某种意义上,是种群为了应对各种病原体入侵而形成的一个储备库。显然,其多样性不在个体内的淋巴细胞克降水平,而在种群内的个体水平。HLA的多态性.体现了种群潜在的应答能力,保证了种群的延续及稳定性。


同时HLA等位基因频率在种群内的不同人种、不同民族、不同地域存在差异。如HLA-A2是世界范围内绝大多数民族常见的抗原,但在巴布亚新几内不存在;又如HLA-A3、HLA-B7、HLA-DRl是在白人中较为常见的白细胞抗原,但在东方人中频率很低;东方人中常见的HLA-B46、HLA-DR9在白人中却十分罕见。因而HLA系统又成了一个良好的群体标志,对研究人类起源、迁移、混杂及某些疾病的向发有很高的价值。


HLA分型即是检出HLA多态性,主要有两大类检出方法,分别是检出HLA编码分子的抗原特异性(血清学和细胞学分型)或检出各等位基因的DNA序列(基因分型)。两类检出方法对应两种HLA命名方法。血清学和细胞学分型技术建立于上世纪60年代,从70年代到80年代末期主要是血清学研究,侧重于分析HLA产物特异性。1991年第11届国际HLA专题讨论上提出HLA的DNA分型方法,随着测序技术的突飞猛进,基于DNA序列的分型方法正在逐步取代传统的血清学及细胞学分型方法。


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