治疗自身免疫病药物研究进展

2019-04-28 17:36 严国樑

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【笔者一直对自免疫疾病很感兴趣，一方面是好奇，更重要的也是身边有朋友饱受这方面的困扰，也能感受到其对于患者身心所带来的持久的痛苦，最近在万方上看到一篇近期发表的综述类文章，算是比较全面的介绍了自免疫疾病相关的药物研发进展，因而将其下载下来以飨读者】

自身免疫病(类风湿关节炎RA、系统性红斑狼疮SLE、炎症性肠病IBD、干燥综合征、强直性脊柱炎AS、自身免疫性肝病、支气管哮喘等)是一类以局部或全身性异常炎症免疫反应为特征的炎症免疫性疾病。自身免疫病的治疗包括两个目标，第一是症状缓解和功能维持，第二是延缓组织损害进程。目前，治疗自身免疫病药物主要分为非甾体抗炎药(nonsteroidanti-inflammatory drugs，NSAIDs) 、甾体抗炎药(steroid anti-inflammatory drugs，SAIDs)和改善病情抗风湿药(diseasemodifyinganti-rheumatic drugs，DMARDs)三类。近年来以细胞因子、受体和信号分子为治疗靶点的靶向生物制剂发展迅猛。本文综述了治疗自身免疫病药物的研究进展。

NSAIDs

NSAIDs是治疗RA和AS等自身免疫病常用药物，能有效减轻患者临床症状和体征，消除关节局部炎症反应，但是该类药只能治标，不能治本，不能控制疾病的活动及进展。NSAIDs共有的不良反应包括中枢神经系统症状、心血管损害、胃肠道症状、造血系统改变、肝肾功能不全、哮喘和皮肤药疹等。继阿司匹林之后，众多NSAIDs被研发用于临床（见表1）。

$Tab 1 The pharmacological mechanisms, indications in autoimmune diseases and adverse reactions Of NSAIDs 中文名阿司匹林甲苯酰吡咯乙酸双氯芬酸二就苯水杨酸吡罗昔康苯氧苯丙酸氟比洛芬异丁苯丙酸吲哚美辛酮洛芬舒林酸蓁普生萘丁美酮塞来昔布依托度酸奥沙普屁美舒利美洛昔康英文名 Aspirin Tolmetin Diclofenac Diflumsal Ihroxicam Fenoprofen Flurbiprofen 伟呷 ro 在 n Indomenthacin COX—I 和 COX-2 COX 选择抑制 COX-I 和 COX-2 COX-I 和 COX-2 COX-I 和 COX2 COX-I 和 COX-2 COX-I 和 COX-2 COX-I 和 COX-2 COX4 和 COX2 COX-I 和 COX2 COX-4 和 COX-2 COX-I 和 COX2 COX-I 和 COX-2 Ketoprofen Sulindac N ；甲 ro 、 “ Nabumetone Celecoxib Etodolac Oxapronn Nimesulide COX2 和脂氧酶 CC)X2 COX-2 COX-2 COX-2 CO \ 自身免疫病适应症 RA 等 RA 等 RA 、 AS 等 RA 等 RA 等 RA 等 RA 等 RA 等 AS 、 RA 等 RA.AS 等 RA 、 AS 等 RA 、 AS 等 RA 、 AS* RA 等 RA 等 RA 等 RA 等不良反应胃肠道反应、水杨酸反应、肝肾损害、出血时间延长、过敏反应等上腹部不适、食欲不振、恶心和呕吐，头痛、头晕、耳鸣、耳聋等食欲不振、恶心、呕吐、胃痛，偶见头痛、头晕、皮疹恶心、呕、腹痛、腹泻、头痛、头晕及皮疹等恶心、胃痛、消化不良，中性细胞、血小板减少、嗜酸短细胞增多、眩晕、耳鸭，头痛，水肿，皮疹或瘙痒、肝肾功能异常胃肠道反应，皮疹，眩晕、乏力，偶致视下听觉損害，转氤酶升高消化不良、恶心、腹泻、腹痛，头痛、视力模，皮疹、白细胞减少、血小板减少、肾功能损害轻度消化不良皮疹胃肠道溃疡及出血，氪基转移酶什高食欲不振、上腹部不适、恶心、腹泻，头痛、头晕、幻觉、精神抑郁或错乱等肠、胃部不适或皮疹、头痛、耳鸣消化不良、恶心、腹泻，头晕、头痛、嗜睡和失眠，罕见骨髓抑制、急性肾竭、心力衰无性膜炎、肝损害和 Steven 、综合征消化逍症状，失眠、头痛、出汗、疲勞、忧郁和耳毒性腹痛、腹泻、恶心、胀气、消化不艮，头痛、耳。鸟、头昏，皮疹、瘙彈、光敏感性等上腹疼痛，腹泻与消化不良、肝肾功能低下，增加心血管危俭性消化系统症状，乏力、寒战、发热，焦虑、抑郁、头晕，搔痒、皮疹，视物模糊、耳鳴、排泄困难等消化症状，少见头晕、头痛、困倦、耳鸣和抽搐，。．过性功恶心、纳差、胃痛、胃烧灼感、头痛、失眠等过 0 ． ' 篇」．工！砌胃肠道反应，心血管危险性等$

表1 用于自身免疫病的NSAIDs

传统DMARDs

目前，临床常用的传统DMARDs主要包括甲氨蝶呤(MTX)、来氟米特(LEF)、环磷酰胺(CTX)、硫唑嘌呤(AZA)、环孢素A(CsA)、吗替麦考酚酯(MMF)、他克莫司(FK506)、柳氮磺吡啶等。该类药物广泛应用于自身免疫病、慢性肾病、移植排斥反应、肿瘤等的治疗。虽然传统DMARDs化学结构和药理作用机制不尽相同，但临床药理学特征相似，即起效慢，用药数周或数月后，症状和体征逐渐减轻，长时间连续服药可获得比较稳定的疗效。传统DMARDs的药理作用特点、临床适应证及不良反应见表2。

表2 用于自身免疫病的传统DMARDs

生物制剂

生物制剂通过阻断关键炎症细胞因子或细胞表面分子而发挥治疗作用，如靶向IL-1、IL-6、TNF-α和IL-17的单克隆抗体，抗CD20单抗、B淋巴细胞刺激因子(B cellactivating factor，BAFF)抑制剂、T细胞抑制剂、整合素单克隆抗体、选择性黏附分子抑制剂等（具体见表3及表4）。

表3 靶向细胞因子、受体及信号分子的生物制剂

表4 靶向细胞表面及受体的生物制剂

04	JAK靶向小分子抑制剂

许多促炎症细胞因子信号通过不同途径，激活JAK/STAT信号通路，JAK/STAT进一步介导下游信号，参与自身免疫病细胞增殖、活化、抗体和细胞因子产生等病理过程。特异性抑制JAK /STAT信号通路，可阻断细胞因子的级联放大作用，从而改善自身免疫病的病理和临床表现。JAK抑制剂(托法替尼Tofacitinib、Baricitinib、Upatacitinib、Filgotinib等)通过抑制细胞因子和生长因子的信号转导，进而抑制免疫细胞功能，包括T细胞、B细胞、巨噬细胞、树突细胞等（具体见表5）。

表5 用于自身免疫病的JAK靶向小分子抑制剂

天然药物

用于治疗自身免疫病的天然药物包括苷类和生物碱，苷类药物如白芍总苷、人参总苷、绞股蓝总苷、黄芪甲苷、雷公藤总苷、三七总皂苷等，生物碱类如青藤碱、川乌总碱、槐果碱、雷公藤新碱等。

SAIDs

糖皮质激素起效快，可用于控制急性期病变，可减少T淋巴细胞、嗜酸性粒细胞和单核细胞，抑制白介素合成和释放，降低补体和免疫球蛋白。常与传统DMARDs药物联合应用，延缓RA早期关节破坏，改善关节功能。糖皮质激素是治疗SLE最有效的药物之一，特别是治疗狼疮肾炎的首选基础药物。对控制IBD急性发作有较好疗效，有效率高达90%，主要用于中、重度或经氨基水杨酸类制剂治疗无效的UC、活动性及儿童和青春期生长发育迟缓的CD等。糖皮质激素不良反应多，停药后会复发，目前临床多主张与其他免疫抑制剂联合使用。

SRIIR药物

上述 NSAIDs、SAIDs、传统 DMARDs、生物制剂、JAK抑制剂等治疗自身免疫病，疗效确切，但也存在胃肠道症状、免疫抑制、骨髓抑制、感染、新生肿瘤等不良反应。特别是靶向细胞因子、受体或信号分子的药物，通过阻断某一分子或受体，而完全阻断下游信号，导致细胞功能过度抑制，甚至凋亡，这可能是临床出现不良反应的重要机制之一。因此，研发具有抗炎免疫调节作用的SRIIR药物将是研究者关注的热点。

SRIIR药物是一类选择性调控机体组织细胞功能、基因和蛋白异常变化所致的病理状态恢复至生理水平的药物，其作用机制可能是调控异常信号通路中某一个或几个关键信号分子的活性，来适度恢复机体稳态平衡，在发挥治疗作用时，尽量不损害生理功能，以减少不良反应。芍药苷-6-氧-苯磺酸酯(代号CP-25) 来自于天然药物活性成分芍药苷的结构修饰，多项研究提示，CP-25可能是不良反应少、新的SRIIR药物。

总结与展望

总之，随着对自身免疫病病理机制的深入阐明和新药物靶点的发现，治疗炎症免疫病的药物除了 NSAIDs、SAIDs、传统 DMARDs 外，靶向细胞因子和细胞表面分子的新型生物制剂获得较快发展。生物制剂通过阻断炎症细胞因子或细胞表面分子而发挥治疗作用，如靶向 IL-1、IL-6、TNF-α和IL-17的单克隆抗体，抗CD20单抗、BAFF抑制剂、T细胞抑制剂、整合素单克隆抗体、选择性黏附分子抑制剂等。靶向JAK/STAT信号通路的多个小分子药物，如 Tofacitinib、Baricitinib、Upatacitinib、Filgotinib 等，近年来也被研发应用于临床。这些药物疗效确切，但也存在胃肠道症状、免疫抑制、骨髓抑制、感染、新生肿瘤等不良反应。研发具有抗炎免疫调节作用的SRIIR药物，将是研究者追求的目标。控制炎症免疫反应相关细胞过度活化，且不损害其生理功能的SRIIR药物，或成为治疗自身免疫病药物研发的新策略和主要方向之一。